巨核細(xì)胞（Megakaryocyte，MK）是骨髓中產(chǎn)生血小板的血細(xì)胞，血小板在止血、傷口愈合以及炎癥反應(yīng)中具有重要的作用。然而目前血小板輸注完全依賴于健康供者捐獻，隨著血小板輸注需求量的增加，供者來源短缺，血小板難以在體外長期保存，血小板的輸注存在巨大的供應(yīng)缺口。而巨核細(xì)胞的多倍體化對于血小板產(chǎn)生非常重要，是高效生成功能性血小板的重要保障。因此解析巨核細(xì)胞多倍體化調(diào)控機制對于突破血小板再生技術(shù)瓶頸具有重要意義。

3月25日，國家生物信息中心王前飛團隊與美國猶他大學(xué)Matthew T. Rondina教授合作在Journal of Thrombosis and Haemostasis?雜志在線發(fā)表了題為“SETD2 Promotes Megakaryocyte Polyploidization and Platelet Generation through Methylation of α-tubulin”的研究論文，揭示了SETD2作為全新的調(diào)控因子，通過對骨架蛋白甲基化修飾介導(dǎo)巨核細(xì)胞的核分裂，從而調(diào)控巨核細(xì)胞的多倍體化以及血小板產(chǎn)生，為血小板再生提供了新的靶點。

表觀因子SETD2在造血譜系發(fā)育以及疾病發(fā)生中起著重要的調(diào)控作用，SETD2的缺失或突變會導(dǎo)致紅系、髓系和淋系等多個譜系的發(fā)育障礙以及促進白血病的發(fā)生。然而，Setd2敲除小鼠中，血小板數(shù)量的增加引起了研究團隊的注意。研究團隊利用基因敲除小鼠模型以及人源巨核細(xì)胞誘導(dǎo)分化體系，揭示了Setd2缺失促進骨髓中高倍體巨核細(xì)胞的產(chǎn)生，進而促進血小板生成，且血小板的大小、形態(tài)和功能均保持正常。團隊進一步證明了SETD2是巨核細(xì)胞多倍體化的重要負(fù)調(diào)控因子；并利用特殊定制的微管蛋白三甲基化修飾抗體結(jié)合免疫熒光技術(shù)，揭示了SETD2通過對微管蛋白α-tubulin的甲基化修飾（α-TubK40me3）調(diào)控巨核細(xì)胞多倍體化過程中染色體分離的核分裂過程，進而促進巨核細(xì)胞的多倍體化及后續(xù)的血小板產(chǎn)生。接著，研究人員對SETD2是否可以作為潛在的再生靶點進行了探索。利用人的體外干細(xì)胞-巨核細(xì)胞分化體系，研究團隊發(fā)現(xiàn)SETD2小分子抑制劑EZM0414可以使功能性血小板的數(shù)量增加3-4倍，證明了SETD2可作為促進體外巨核細(xì)胞/血小板再生的一個潛在新靶點。

綜上，該研究首次揭示了表觀因子SETD2 在巨核譜系發(fā)育和血小板再生中的新作用，填補了目前在巨核細(xì)胞多倍體化過程中核分裂失敗調(diào)控的知識空白，同時為巨核細(xì)胞發(fā)育、血小板相關(guān)疾病的治療和藥物開發(fā)以及血小板再生等臨床問題提供了新的思路。

國家生物信息中心李玥瑩研究員、王前飛研究員和美國猶他大學(xué)Matthew T. Rondina教授為本文的共同通訊作者。國家生物信息中心博士生陳蕾、劉景坤為本文的共同第一作者。北京大學(xué)人民醫(yī)院張曉輝主任，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心鄒衛(wèi)國研究員，國家生物信息中心張昭軍副研究員對本項研究提供了重要的材料和工作支持。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、北京市杰出青年科學(xué)基金、中科院青促會優(yōu)秀會員項目等支持。

SETD2 通過細(xì)胞骨架甲基化修飾調(diào)控巨核細(xì)胞核分裂失敗，進而促進巨核細(xì)胞多倍體化以及血小板生成

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