痛風是由血清尿酸升高引起的代謝性疾病，多發(fā)生于成年男性。在全球范圍內患病率急劇增加且呈現(xiàn)明顯年輕化趨勢，并在關節(jié)畸形、肝腎功能受損及引發(fā)心血管疾病等方面對青少年健康造成了嚴重威脅。目前針對青少年痛風（發(fā)病年齡≤19歲）遺傳機制及致病機理的研究較少，現(xiàn)已成為青少年痛風防治的瓶頸。故針對青少年痛風隊列的遺傳研究不僅能為痛風的機制提供新的見解，也能為青少年痛風患者提供新的治療靶點。

8月8日，國家生物信息中心方向東團隊和青島大學附屬醫(yī)院李長貴團隊合作，在Arthritis & Rheumatology?期刊在線發(fā)表了題為“Novel genetic loci in early-onset gout derived from whole genome sequencing of an adolescent gout cohort”的研究論文，全面描述了青少年痛風患者基因組特征并確定了早發(fā)性痛風的新風險位點，將有助于更好地了解青少年發(fā)作性痛風的發(fā)病機制，為風險預測和干預預防青少年早發(fā)性痛風提供重要依據(jù)。

該研究對905名青少年痛風發(fā)現(xiàn)隊列進行了全基因組測序，刻畫了青少年痛風和高尿酸血癥的基因組圖譜，并通過全基因組關聯(lián)分析、序列內核關聯(lián)測試和全轉錄組關聯(lián)分析，以及在2834例早發(fā)性痛風驗證后的薈萃分析，鑒定出兩個新的基因座（P_meta < 5.0×10-8）：RCOR1（rs12887440與rs8009475）和FSTL5-MIR4454（rs35213808），提示可能與早發(fā)性痛風相關。

與RCOR1?相關的兩個最顯著關聯(lián)SNV位于RCOR1?的啟動子（rs8009475）和第二個內含子（rs12887440）。在痛風相關細胞和組織中，包含rs12887440的區(qū)域富含活性組蛋白修飾標記（H3K4me1和H3K27ac），為潛在的增強子，并通過遠程染色質構象相互作用調節(jié)啟動子，提示rs12887440（A為風險等位基因）可能影響RCOR1?的表達。本研究進一步通過RT-qPCR和RNA測序，在32名青少年痛風患者的全血中驗證了rs12887440-AA攜帶者中RCOR1 mRNA水平明顯高于非攜帶者rs12887440-GG，證明rs12887440與RCOR1?的表達有關。而rs12887440-AA與rs12887440-GG攜帶者之間的差異表達基因參與免疫系統(tǒng)過程、免疫反應、適應性免疫反應、免疫反應調控等免疫相關通路，且rs12887440和rs8009475與尿酸水平無關，提示RCOR1?可能參與痛風發(fā)生的炎癥過程。通過THP-1巨噬細胞敲除實驗驗證發(fā)現(xiàn)，暴露于尿酸鹽晶體刺激免疫反應后，RCOR1?敲低細胞中細胞內IL-1β前體蛋白水平和上清液中IL-1β蛋白水平顯著降低，表明RCOR1?可能積極參與痛風炎癥的發(fā)展，對尿酸鹽晶體炎癥反應的更大敏感性可能是早期發(fā)作痛風的主要原因。

此外，研究團隊正在持續(xù)構建中國痛風隊列，增加隊列數(shù)量與隊列數(shù)據(jù)種類，并集合多種組學數(shù)據(jù)建立痛風多組學數(shù)據(jù)庫。充分利用痛風隊列與數(shù)據(jù)庫建設，在已有研究基礎上使用痛風SNV進行痛風分型，或在痛風風險評分的基礎上使用SNV結合臨床表型，并進一步結合多組學提升痛風分型準確率，建立適用于亞洲人的風險評分模型，對痛風進行臨床指導，提升風險預測能力。該研究體系不僅促進了醫(yī)學研究與臨床實踐的深度融合，還對提升慢性復雜疾病的防治水平、改善患者生活質量具有重要意義。

青島大學附屬醫(yī)院季愛昌博士、國家生物信息中心隋陽博士、青島大學附屬醫(yī)院薛曉梅、紀曉朋、國家生物信息中心時文睿博士、上海交通大學BIO-X研究院師詠勇研究員為本文的共同第一作者，青島大學附屬醫(yī)院李長貴主任醫(yī)師、國家生物信息中心方向東研究員、渠鴻竹副研究員、以及美國阿拉巴馬大學Tony R. Merriman教授為本文共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目資助。

青少年早發(fā)性痛風新風險基因鑒定及功能研究

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